人人都需要了解他汀四

在年，高尔斯坦和布朗教授成功建立了胆固醇合成速度分析技术，就是通过分析成纤维细胞HMG辅酶A还原酶的活性，间接了解细胞合成胆固醇的能力。然后利用这一简单技术，他们确定了血液中低密度脂蛋白就是抑制胆固醇合成的关键信号。

初战告捷，下一步干什么？

（亲们，你如果对科研有点了解，看到这里你应该会想到，低密度脂蛋白的受体就是当时很重要的科学问题，如果你这一点都看不出，说明你需要培养自己科研的悟性或者干脆放弃科研生活）。

但是要知道，这个时候医学上已经对胆固醇从重要转向危害了，记得我们说过，年，俄罗斯的安可切夫就用胆固醇给兔子喂出动脉硬化，年代，美国生理学家AncelKeys分析了例中年人血液样本后发现，发现血液中胆固醇含量与心脏病发病率呈现正相关关系。此时医学上已经使用第一代降血脂药物预防动脉硬化了。既然建立了胆固醇合成速度分析系统，那么利用这一系统筛选可能的药物是最值得投入，也最容易产生经济效益的研究。但是，历史上最早用于筛选他汀降脂药的方法是非常低效的系统。

高尔斯坦和布朗教授并没有走降脂药开发的光明大道，而是转向对一种极其罕见遗传病的研究。但是这一研究依然具有及其重要的价值，向我们展示了学术大牛选择科研方向的高贵品味。

年，12岁男孩约翰.戴斯普塔（JohnDespota）走进了芝加哥心脏科医生尼尔.斯通（NeilStone）的诊所。约翰从三岁起就被持续怪病折磨着。无数个大大小小的皮下脂肪瘤、持续发作的心绞痛和疲惫感。绝望约翰父母来见斯通医生前，他们被告知自己的孩子可能最多只有一年生命。

斯通很快确定，小约翰患有一种叫做家族性高胆固醇血症（FamilialHypercholesterolemia,FH）。这是一种罕见病，发病率大约只有百万分之一，患者血液胆固醇和低密度脂蛋白含量是正常人的六倍。

很多患者从5岁起就出现冠心病和心肌梗塞的典型表现，很多患者会成年前死去。

斯通医生给小约翰设计了一整套治疗方案：严格控制脂肪摄入、服用烟碱酸等药物。很遗憾，小约翰的病情没有得到有效控制。最后斯通为小约翰安排了每两周一次血液透析。

这时候，斯通读到年高尔斯坦和布朗教授发表在PNAS上的文章，知道两位是研究胆固醇合成的高手。那么能不能研究一下小约翰的这种病，以提供治疗线索。于是斯通医生取下小约翰的表皮细胞，寄给达拉斯高尔斯坦和布朗教授。在年，两位科学医院好几例家族性高胆固醇血症患者表皮细胞样品。他们意识到，利用手里独特的研究平台，揭秘这种痛苦疾病的机会已经降临。

两位科学家首先培养出患者的成纤维细胞，分析了这些细胞的HMG辅酶A还原酶的活性，他们发现，去除培养液中的血清，和正常细胞一样，患者细胞合成胆固醇的速度会加快。但与正常细胞不同的是，低密度脂蛋白不能抑制细胞合成胆固醇的速度。考虑到患者细胞中HMG辅酶A还原酶与正常人没有差别，唯一可能是患者细胞失去感受低密度脂蛋白的能力，导致胆固醇合成失去控制，形成恶性高胆固醇血症。

细胞到底怎么“感受”胆固醇的呢？

你可能体会到，两位神一样的科学家真正有兴趣的是，他们希望了解细胞控制胆固醇合成的整体体系，先是找到血液中低密度脂蛋白是控制胆固醇合成的信号，然后从人类罕见遗传病中找到无法感受这种信号的表型。那么下一步显然就是通过比较正常和这种患者的细胞，确定出能感受低密度脂蛋白的受体。

一个简单逻辑是，低密度脂蛋白协助胆固醇进入细胞内，提高细胞内胆固醇的浓度，细胞胆固醇抑制HMG辅酶A还原酶的活性。这个解释很快被证明是错误的，因为胆固醇几乎完全无法进入那些患者的细胞内。这个证据也说明，胆固醇进入细胞必须通过主动机制，不是按照热力学定律自由扩散被动进入细胞。

此时，研究细胞受体的经典技术，放射配体结合实验出马。他们首先用同位素标记低密度脂蛋白，利用自显影技术证明低密度脂蛋白能附着在成纤维细胞表面。然后用非标记低密度脂蛋白能将放射性信号竞争减弱。这符合受体和配体结合的特征，说明细胞表面存在能结合低密度脂蛋白的受体。

到此为止，实验都符合常规，没有什么问题，但随后的研究就离奇了。因为研究发现，如果先加入放射性标记低密度脂蛋白，经过一段时间后，再加入非放射性脂蛋白颗粒，细胞膜上放射性信号不会发生改变，而是长时间持续存在。受体竞争结合典型的特性消失了！

为什么会出现这一现象，高尔斯坦和布朗教授年的第二篇里程碑式文献中并没有进行过多分析和推断。只简单地说，这个结果也许说明低密度脂蛋白分子能够被细胞膜“吸收”，所以不能被其他配体竞争替换。

有生物学背景的读者，不难猜到，该实验结果清晰地指向了唯一符合逻辑的解释：放射性低密度脂蛋白，应该和细胞表面一个蛋白质特异性结合，随后被“搬运”到细胞内。这样放射性的蛋白和非放射性的蛋白完全被细胞膜区分为不同区域，竞争结合现象就不存在了。

整个故事就是，胆固醇／低密度脂蛋白结合细胞表面受体，进入细胞内，抑制胆固醇合成。

此后，高尔斯坦和布朗教授大量招兵买马，围绕胆固醇代谢领域开展了大量研究，给我们带来一个又一个伟大的发现，使胆固醇合成有关的全部故事都被完整详细的描绘出来。

后续故事

年，高尔斯坦和布朗证明低密度脂蛋白可与细胞表面结合，并被细胞“吞噬”。利用小约翰的细胞，证明这种遗传病患者的细胞无法结合并吞噬低密度脂蛋白，抑制胆固醇代谢的信号无法实现，导致患者胆固醇合成失控，发生严重高胆固醇血症。

年，高尔斯坦和布朗与日本科学家远藤章（AkiraEndo）合作，证明了远藤刚发现的一种化学物质能有效抑制HMG辅酶A还原酶活性，为这种物质进入临床应用打开了大门。这类后来被命名为“他汀类”的化合物成为人类历史上最畅销的药物，仅仅在美国就有超过三千万人服用他汀药物。

-年，他们的学生沃尔夫冈.施耐德（WolfgangSchneider）成功分离纯化出低密度脂蛋白受体（LDLreceptor）。

年，他们的学生大卫.罗素（DavidRussell）克隆出低密度脂蛋白受体的mRNA序列。

年，他们的学生托马斯.苏道夫（ThomasSudhof）成功鉴定出低密度脂蛋白的基因组序列。苏道夫现任教于斯坦福大学，美国科学院院士。他因为对神经元突触囊泡释放的研究获得年诺贝尔生理及医学奖。

-年，他们的学生海伦.霍布斯（HelenHobbs）利用分子生物学和人类遗传学手段，发现家族性高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白受体基因上存在大量遗传突变。霍布斯目前仍在达拉斯任教，美国科学院院士。故事最后，我们还会讲到霍布斯对高血脂疾病的另外一个杰出贡献。

-年，他们的学生王晓东纯化和分析了一种名为胆固醇调节元件结合蛋白（SREBP）的蛋白质，这种分子能够在调节低密度脂蛋白受体的合成。SREBP的发现，证明了胆固醇合成至少存在两条负反馈调节机制：一条是通过抑制HMG辅酶A还原酶，一条是通过降低低密度脂蛋白受体的数量。王晓东已经回到中国，建立了著名的北京生命科学研究所，并继续其研究工作。

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